موش سرآشپز

 

تاریخچه هانتاویروس و بیماری های ناشی از آن در جهان

 

روزی روزگاری کره

تب خونریزی‌دهنده کره‌ای (Korean Hemorrhagic Fever)، که به نام تب خونریزی‌دهنده همه‌گیر (Epidemic Hemorrhagic Fever) نیز شناخته می‌شود، یک بیماری با علت ناشناخته بود که در میان چند هزار نفر از نیروهای حافظ صلح سازمان ملل در طول جنگ کره (۱۹۵۰–۱۹۵۳ میلادی) رخ داد. در اوج درگیری ها در طی جنگ کره، در سال ۱۹۵۱ میلادی، صدها نفر از پرسنل نظامی آمریکا با علائمی چون تب و خونریزی‌هایی در دهان، بینی و اعضا داخلی در بیمارستان بستری شدند؛ که در این بین مواردی از مرگ به دلیل نارسایی کلیوی و شوک گزارش گردید.

پیش از این اتفاق تاریخچه ای طولانی از موارد بیماری با علائم بالینی مشابه وجود داشت: احتمالاً اولین بار این بیماری در کتاب Huangdi Neijing (یک متن پزشکی چینی است که قدمت آن به سلسله هان (Han) در قرن دوم قبل از میلاد برگشته و تحت عنوان قانون درونی امپراتور زرد نیز شناخته می‌شود) در طی دوران جنگ‌های ایالتی (۴۷۵–۲۲۱ پیش از میلاد) شرح داده شد. همچنین در طی جنگ جهانی اول پس از آنکه سربازان بریتانیایی مستقر در فلاندر بلژیک را تحت تاثیر قرار داد، مورد توجه قرار گرفت. نخستین توصیف‌های بالینی و علمی قطعی از این بیماری در آسیا و اروپا از سال ۱۹۳۲ میلادی به بعد توسط متخصصان ارائه شد. با این حال، هیچ ارتباط شناخته‌شده‌ای بین این موارد گزارش شده از این بیماری ها وجود نداشت و هیچ عامل بیماری‌زای مشخصی نیز برای هیچ‌کدام از این بیماری‌ها شناسایی نشده بود.

اما در سال ۱۹۷۶ میلادی یک پیشرفت مهم حاصل شد. در این سال نشان داده شد که آنتی‌ژن موجود در ریه‌های موش‌های صحرایی راه‌راه (Striped field mouse) با نام علمی  Apodemus agrariusکه در چندین منطقه از کره جنوبی به دام افتاده بودند، با آنتی‌بادی‌های موجود در سرم بیماران مبتلا به تب خونریزی‌دهنده کره‌ای واکنش نشان می‌دهد. اگرچه در آن زمان عامل بیماری در کشت سلولی جداسازی نشد، هفت بار پاساژ متوالی بافت ریه دارای آنتی‌ژن در موش‌های بالغ راه‌راه نشان داد که یک عامل عفونی وجود دارد. همچنین مشاهده شده که سرم‌های بیماران مبتلا به انواع دیگر تب‌های خونریزی‌دهنده که عامل آنها پیش از این شناسایی شده بود با این عامل واکنش نداده، که این امر خود نشان دهنده این موضوع مهم بوده که احتمالاً پای عامل ناشناخته جدیدی در میان است. کشت سلولی موفقیت آمیز ویروس جدید سرانجام در سال ۱۹۸۱ میلادی بر روی رده سلولی A549 گزارش گردید. این ویروس که گونه KHF 76-118 نامیده شد، از جوندگان آلوده طبیعی که در نزدیکیSongnae-ri  (شهری در کره جنوبی) به دام افتاده بودند، به دست آمد. ویروس جدا شده بعدها به افتخار رودخانه هانتان (Hantan)، یکی از شاخه‌های رودخانه ایمجین (Imjin) که از منطقه ای غیرنظامی بین کره شمالی و کره جنوبی عبور می‌کند، به «ویروس هانتان، گونه 118-76» تغییر نام یافت.

 

داستان یک موش

در ماه مه (May) سال ۱۹۹۳ میلادی، شیوعی از یک بیماری ریوی غیرقابل توضیح و غیر مشابه با موارد پیشین در منطقه‌ای که محل تلاقی مرز چهار ایالت‌ آریزونا، نیومکزیکو، کلرادو و یوتا، که به نام ناحیه Four Corners شناخته می شود، گزارش گردید. یک مرد جوان و سالم از قوم ناواهو (Navajo)، یکی از قوم های بومی و سرخ پوست آمریکایی، که از تنگی نفس رنج می‌برد، به بیمارستانی در نیومکزیکو منتقل شد و دیری نپایید که جان خود را از دست داد.

هنگام بررسی این مورد، کادر پزشکی متوجه این موضوع شده که نامزد جوان این مرد نیز چند روز قبل با علائم مشابه فوت کرده است؛ این اطلاعات، کلیدی برای کشف بیماری جدید محسوب میشد. دفتر تحقیقات پزشکی ایالت نیومکزیکو تحقیقات گسترده در سرتاسر منطقهFour Corners را آغاز نمود تا هر فرد دیگری با علائم مشابه را پیدا نماید. ظرف چند ساعت، مقامات بهداشتی از مرگ پنج فرد جوان و سالم دیگر به علت نارسایی حاد تنفسی مطلع شدند.

تست های رایج آزمایشگاهی نتوانستند علت مرگ‌ها را به هیچ عامل بیماری زای کشف شده پیشین مرتبط نمایند. در این مرحله، شاخه بیماری‌های ویژه مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری ها (CDC Special Pathogens Branch) از این موضوع مطلع شده و کارشناسان این سازمان به همراه مقامات بهداشتی ایالت نیومکزیکو، سرویس خدمات بهداشتی بومیان، قبیله ناواهو و دانشگاه نیومکزیکو برای مقابله با شیوع بیماری وارد عمل شدند.

در طی هفته‌های بعد، با گزارش موارد بیشتری از بیماری در منطقه Four Corners، پزشکان و دیگر کارشناسان علمی تلاش نمودند فهرست علل احتمالی بروز بیماری را محدود نمایند. ترکیب خاص علائم و یافته‌های بالینی، پژوهشگران را از برخی علل احتمالی مانند مسمومیت با علف‌کش‌ها یا نوع جدیدی از انفولانزا دور کرد و به سوی یک ویروس جدید هدایت نمود. نمونه‌های بافتی از بیماران مبتلا به بیماری برای تحلیل کامل به مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری ها (Centers for Disease Control and Prevention) ارسال شد. ویروس‌شناسان CDC با استفاده از چندین آزمایش، از جمله روش‌های جدید (Polymerase Chain Reaction) برای شناسایی ژن‌های ویروس در سطح مولکولی که به تازگی کشف شده بود، توانستند سندرم ریوی را به نوعی هانتاویروس پیش‌تر ناشناخته مرتبط نمایند.

پژوهشگران پیشتر می‌دانستند که تمام انواع شناخته‌شده هانتاویروس، توسط جوندگانی مانند موش ها به انسان منتقل می‌شوند. بنابراین، بخش مهمی از مأموریت آن‌ها، به دام انداختن گونه‌های مختلف جوندگان در منطقه Four Corners بود تا گونه‌ای که ویروس را حمل می‌کرد شناسایی شود. از ژوئن تا نیمه آگوست سال ۱۹۹۳ میلادی، انواع مختلف جوندگان داخل و خارج خانه‌هایی که افراد مبتلا به سندرم ریوی هانتاویروس در آنجا زندگی می‌کردند، و همچنین در جنگل‌های کاج و اردوگاه‌های تابستانی گوسفندان که افراد در آن‌ها کار می‌کردند، به دام انداخته شدند.

در میان جوندگان به دام افتاده، موش گوزنی (Deer mouse) با نام علمی Peromyscus maniculatus به عنوان میزبان اصلی هانتاویروس پیش‌تر ناشناخته شناسایی شد. از آنجا که موش گوزنی اغلب نزدیک انسان‌ها در مناطق روستایی و نیمه‌روستایی زندگی می‌کند (در انبارها، ساختمان‌های فرعی، انبار های چوب و داخل خانه‌ها) پژوهشگران این موش را به عنوان انتقال‌دهنده اصلی ویروس معرفی کردند. تقریباً ۳۰ درصد از موش‌های گوزنی آزمایش‌شده شواهدی از عفونت با هانتاویروس را نشان دادند.

پژوهشگران نتیجه گرفتند که سال‌ها خشکسالی و سپس بارندگی شدید باعث افزایش چشمگیر جمعیت جوندگان در منطقه Four Corners شده و جوندگان را در تماس نزدیک‌تر با انسان‌ها قرار داده است، که شانس انتقال هانتاویروس به انسان‌ها را در این دوره افزایش داده است.

در نهایت CDC نام Sin Nombre Virus به معنای "ویروس بی نام" در زبان اسپانیایی را برای این ویروس برگزید و بیماری ناشی از این ویروس نیز تحت عنوان سندرم قلبی-ریوی هانتاویروس (Hantavirus CardioPulmonary Syndrome) نام گذاری گردید.

 

ویروس شناسی

 خانواده Hantaviridae شامل ۴ زیرخانواده (Actantavirinae، Agantavirinae، Mammantavirinae و Repantavirinae)، ۸ جنس و ۵۷ گونه ویروسی نام‌گذاری‌شده است. هانتاویروس‌هایی که پستانداران را آلوده می‌کنند، در زیرخانواده Mammantavirinae و جنس Orthohantavirus قرار داشته و شامل تمام عوامل بیماری‌زای مهم انسانیِ منتقله از طریق جوندگان هستند. گونه شاخص جنس Orthohantavirus، ویروس هانتان (Hantaan virus) می باشد. این ویروس یک ویروس پوشش دار (Enveloped)، با کپسیدی با تقارن ۲۰ وجهی (Icosahedral) با اندازه ای در حدود ۸۰ تا ۱۲۰ نانومتر و ژنوم سه قطعه ای با طول های متفاوت (Largeٍ، Medium، Small) و با پلاریته منفی می باشد. قطعات ژنومی این ویروس بین ۴ تا ۶ پروتئین مختلف را سنتز می کنند. فرآیند تکثیر این ویروس در درون سیتوپلاسم سلول میزبان صورت می پذیرد. به این صورت که در ابتدا ویروس از طریق لیگاند خود یعنی ساختار گلیکوپروتئین Gn-Gc به گیرنده های سطح سلول میزبان (Integrin alpha-V/beta-3) متصل شده و از طریق اِندوسیتوز با واسطه گیرنده وارد سلول می شود. در ادامه پوشش لیپیدی (Envelope) ویروس در درون غشا اِندوزوم ادغام شده و در نتیجه قطعات ریبونوکلئوکپسید به درون سیتوپلاسم رها می شوند. در ادامه فرآیند رونویسی از روی ژن های ویروسی صورت می پذیرد. زمانی که به میزان کافی نوکلئوپروتئین تولید شد فرآیند رونویسی از روی ژنوم متوقف شده و فرآیند همانندسازی ژنوم آغاز می گردد. نهایتاَ ساختار ریبونوکلئوکپسید ایجاد شده به درون دستگاه گلژی جوانه زده و سرانجام ویریون کامل از طریق اِگزوسیتوز از سلول خارج می شود. 

 

 

مخازن (Reservoirs) ویروس

اگرچه در سال‌ های اخیر تعداد قابل ‌توجهی از هانتاویروس‌های جدید در حشره‌خواران و خفاش‌ها کشف شده است، امّا تمام هانتاویروس‌های بیماری‌زای شناخته‌شده در انسان در حال حاضر تنها توسط جوندگان (Rodents) حمل می‌شوند. می‌توان این جوندگان را از نظر ژنتیکی به سه شاخه اصلی تقسیم کرد:

 

• ویروس‌هایی که توسط موش‌ها و Rat های دنیای قدیم (Muridae) حمل می‌شوند.

• جوندگان Muridae در سراسر جهان به استثناء قطب جنوب یافت می‌شوند. با این حال، موارد انسانی تب خونریزی دهنده همراه با سندرم کلیوی (Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome) ناشی از هانتاویروس ها تنها در اروپا و آسیا گزارش شده است.

 

• ویروس‌هایی که توسط Voles و Lemmings (Arvicolinae) حمل می‌شوند.

•  این گونه ها در چندین قاره، به ویژه اروپا، آسیا و آمریکای شمالی، پراکنده شده‌اند.

 

• ویروس‌هایی که توسط موش‌ها و Rat های دنیای جدید (Sigmodontinae و Neotominae) حمل می‌شوند.

 

نام ویروس	نام علمی مخزن	مکان انتشار مخزن	تصویر مخزن
Hantaan virus	Apodemus agrarius	شبه جزیره کره
Seoul virus	Rattus norvegicus و  Rattus rattus	شبه جزیره کره، چین، ژاپن
Puumala virus	Myodes glareolus	کشور های اسکاندیناوی (فنلاند، سوئد و نروژ)
Dobrava-Belgrade virus	Apodemus flavicollis	مرکز و جنوب شرقی اروپا همراه با قسمت اروپایی روسیه
Sin Nombre virus	Peromyscus maniculatus	آمریکای شمالی
Andes virus	Oligoryzomys longicaudatus	آمریکای جنوبی

 

عفونت در جوندگان

هانتاویروس‌ها به‌صورت افقی (Horizontal) میان جوندگان منتقل می‌شوند که این انتقال عمدتاً از طریق ترشحات دفعی و بزاق صورت می‌گیرد. عفونت در مخازن طبیعی باعث ایجاد یک فاز حاد با ویرمی بالا می‌شود و سپس به عفونتی طولانی‌مدت یا پایدار منجر می‌گردد که مدت زمان دفع ویروس در ادرار، مدفوع یا بزاق در آن متغیر است؛ این عفونت پایدار می‌تواند از چند روز تا چند ماه، یا حتی تا پایان عمر جونده ادامه داشته باشد. به نظر می‌رسد هانتاویروس‌ها عمدتاً در ابتدا سلول‌های اندوتلیال را هدف قرار می‌دهند و بالاترین غلظت آنتی‌ژن ویروسی در ریه‌ها، قلب و کلیه‌ها مشاهده می‌شود. پایان ویرمی با تولید آنتی‌بادی‌های اختصاصی هانتاویروس همزمان می باشد، که برای نخستین بار حدود ۱۴ روز پس از شروع عفونت قابل شناسایی می‌باشد و حدود ۵۰ روز پس از عفونت به اوج خود می‌رسد و تا پایان عمر جوندگان قابل تشخیص باقی می‌ماند. آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده حدود ۳ هفته پس از شروع عفونت قابل شناسایی می‌باشند. عفونت جوندگان میزبان باعث ایجاد پاسخ‌های التهابی متوسط می‌شود که برای میزبان مضر نیست و تنها ویروس را تحت کنترل خود قرار می دهد بدون آنکه آن را کاملاً از بین ببرد. سلول های اندوتلیوم آلوده و افزایش تعداد سلول‌های لنفوسیت T تنظیم‌کننده (Tregs) که پاسخ ایمنی را تعدیل می‌کنند، به ویروس اجازه می‌دهند تا عفونت پایدار ایجاد کند و به صورت دوره‌ای دفع شود. اگرچه جوندگانِ مخزنِ طبیعیِ آلوده معمولاً علائم آشکار بیماری را نشان نمی‌دهند اما کاهش بقای زمستانی و کاهش وزن بدن در جوندگان آلوده گزارش شده است.

‌

عفونت در انسان

در تضاد آشکار با عفونت بدون علامت در گونه‌های اصلی جوندگانِ مخزن، عفونت هانتاویروس در انسان اغلب منجر به بیماری هانتاویروسی می‌شود که به صورت سنتی به یکی از دو حالت سندرم اصلی تظاهر می‌یابد: تب خونریزی دهنده همراه با سندرم کلیوی (Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome) که توسط هانتاویروس‌های دنیای قدیم ایجاد می‌شود، و سندرم ریوی هانتاویروس (Hantavirus Pulmonary Syndrome) که ناشی از هانتاویروس‌های دنیای جدید می باشد. پاتوژنز هر دو بیماری HFRS و HPS مشابه است، اگرچه بیماری در اندام‌های متفاوتی تظاهر می‌کند؛ مثلا در HPS عمدتاً ریه‌ها و در HFRS عمدتاً کلیه‌ها درگیر می‌شوند. بیماری شدید در انسان به وقوع نشت مویرگی و التهاب نسبت داده شده است. انسان‌ها عمدتاً از طریق استنشاق ذرات معلقِ ترشحاتِ دفعی جوندگانِ آلوده، یا احتمالاً از طریق گاز گرفتگی جوندگان، آلوده می‌شوند. انتقال انسان‌به‌انسان نیز ممکن است رخ دهد، اما نادر است و تاکنون فقط در عفونت ناشی از ویروس آندس (Andes virus) مشاهده شده است. انتقال عمودی (Vertical) که در طول بارداری رخ می دهد برای ویروس دوبراوا-بلگرادا (Dobrava-Belgrade virus) و ویروس پومالا (Puumala virus) تأیید نشده است، اگرچه انتقال غیرفعال ایمونوگلوبولین‌ها مشاهده شده است. با این حال، انتقال از طریق شیر مادر برای Andes virus گزارش شده و این ویروس پتانسیل انتقال جنسی نیز دارد. سلول‌هایی که در ابتدا توسط هانتاویروس‌ها آلوده می‌شوند هنوز شناسایی نشده‌اند، اما سلول‌های هدف اصلی، سلول‌های اندوتلیالِ مویرگی هستند. از آنجایی که استنشاق ذرات معلق، مسیر اصلی عفونت در انسان است، این فرض مطرح می‌باشد که ویروس ابتدا اپی‌تلیوم دستگاه تنفسی فوقانی یا ماکروفاژها و سلول‌های دندریتیکِ مستقر در اندوتلیوم تنفسی را آلوده می‌کند. اینکه ویروس چگونه از اپی‌تلیوم تنفسی عبور کرده تا عفونت سیستمیک ایجاد نماید، هنوز به طور دقیق مشخص نشده است. علاوه بر اندوتلیوم مویرگی، سلول‌های اپی‌تلیال، سلول‌های دندریتیک انسانی، مونوسیت‌ها، ماکروفاژها و احتمالاً سلول‌های دیگر نیز نسبت به عفونت هانتاویروسی حساس هستند. سلول‌های دندریتیک آلوده می‌توانند ویروس را از طریق سیستم لنفاوی به غدد لنفاوی و در نهایت به اندوتلیوم عروقی دستگاه تنفسی منتقل کنند. همان‌طور که پیش‌تر گفته شد، هانتاویروس‌های دنیای قدیم به‌طور ترجیحی عملکرد کلیه را تحت تأثیر قرار می‌دهند، در حالی که هانتاویروس‌های دنیای جدید عمدتاً ریه‌ها را درگیر می‌کنند. سازوکارهای پشت این تمایل بافتی (Tropism) ترجیحی در حال حاضر ناشناخته هستند.

 

ویژگی‌های بالینی

ویژگی‌های اصلی بیماری های هانتاویروسی که هنگام پذیرش در بیمارستان مشاهده می‌شود شامل تب، کاهش پلاکت ها (Thrombocytopenia) و آسیب حاد کلیوی یا ریوی است که به دنبال آن تعدادی یافته‌های بالینی غیرطبیعی دیگر نیز ممکن است دیده ‌شود. اما خونریزی جز ویژگی های شایع در این بیماران نیست. دوره نهفتگی (Incubation period) پیش از شروع علائم بالینی HFRS معمولاً ۲ تا ۳ هفته به طول می‌انجامد. علائم اولیه HFRS شدید شامل تب بالا، سردرد، بی‌حالی، لرز و ناتوانی شدید بوده که ۳ تا ۵ روز ادامه دارد. گُرگرفتگی صورت و گردن و همچنین پرخونی ملتحمه چشم و حلق (که نشان‌دهنده گشادشدن مویرگ‌هاست) به‌طور شایع مشاهده می‌شود. افزایش نفوذپذیری مویرگی احتمالاً مسئول اِدم پشت صفاق و درد ناحیه کمر بوده که در اغلب موارد گزارش می‌شود. این فاز تب‌دار با یک فاز افت فشار خون ادامه می یابد که چند ساعت تا چند روز به طول می انجامد و با کاهش پلاکت شدید و اغلب پورپورا (Purpura) یا خونریزی‌های نقطه‌ای (Petechia) مشخص می‌گردد. بسیاری از بیماران دچار انعقاد داخل عروقی منتشر (Disseminated Intravascular Coagulation) خفیف می‌شوند. حدود ۱۰ تا ۱۵ درصد از بیماران در این زمان درجاتی از شوک را نیز نشان می‌دهند که طی ۱۲ تا ۴۸ ساعت بهبود می‌یابد؛ به‌ گونه ای ‌که فشار خون به حالت طبیعی بازگشته یا حتی بیمار دچار فشار خون بالا می‌شود. ممکن است کاهش حجم ادرار (Oliguria) رخ دهد و تحقیقات نشان داده که نارسایی کلیه در حدود نیمی از مرگ‌های ناشی از HFRS نقش داشته است. بیمارانی که بهبود می‌یابند وارد مرحله افزایش دفع ادرار (Diuresis) می‌شوند که ممکن است چندین ماه طول بکشد. همه بیماران تمام مراحل توصیف‌شده را تجربه نمی‌کنند؛ برخی در عرض چند روز به‌سرعت به سمت مرگ پیش می‌روند، در حالی که برخی دیگر ممکن است از بعضی مراحل بیماری عبور نکنند یا علائم بسیار خفیفی داشته باشند که ممکن است به‌عنوان  HFRS تشخیص داده نشود. با این حال، این روند بیشتر در شدیدترین اشکال HFRS دیده می‌شود که توسط ویروس‌ هانتان (Hantaan virus) و Dobrava-Belgrade virus ایجاد می‌شوند و با نرخ مرگ‌ومیر ۵ تا ۱۵ درصد همراه هستند. HFRS مرتبط با ویروس سِئول (Seoul virus) معمولاً خفیف‌تر بوده و میزان مرگ‌ومیر آن ۱ تا ۲ درصد است. HFRS ناشی از Puumala virus  خفیف‌ترین شکل بیماری است و نرخ مرگ‌ومیر آن کمتر از ۱ درصد می‌باشد. در HFRS مرتبط با Puumala virus، مراحل بیماری معمولاً کمتر مشخص بوده و علائم خفیف‌ترند؛ به‌طوری‌که به‌جای شوک، افت فشار خون دیده می‌شود، به‌جای خونریزی واضح، پتشی وجود دارد و درگیری کلیوی نسبتاً خفیف است.

به‌طور مشابه با HFRS، بیماری HPS نیز با یک دوره نهفتگی ۲ تا ۳ هفته‌ای آغاز می‌شود (هرچند دوره‌های نهفتگی طولانی‌تر نیز گزارش شده‌اند) و بلافاصله شروع سریع بیماری حاد رخ می‌دهد. در HPS ناشی از ویروس سین نامبر (Sin Nombre virus)، چهار روز اول اغلب شامل تب، درد عضلانی (Myalgia)، بی‌حالی، سردرد و علائم گوارشی است. بیماران معمولاً با شروع ادم ریوی، تنگی نفس (Dyspnea) و کاهش اکسیژن خون (Hypoxemia) به مراکز درمانی مراجعه می‌کنند. این ویژگی‌ها، همراه با هموکنسنتره‌ای که به‌طور شایع مشاهده می‌شود، احتمالاً با عفونت سلول‌های اندوتلیال مویرگی اطراف ریه مرتبط است؛ عفونتی که باعث افزایش نفوذپذیری و نشت مایع به داخل ریه‌ها می‌شود. در رادیوگرافی قفسه سینه، اغلب ارتشاح‌های ریوی دوطرفه دیده می‌شود. وخیم شدن وضعیت بیمار معمولاً بسیار سریع است و در حدود ۴۰ درصد موارد، مرگ طی ۱ تا ۳ روز پس از بستری رخ می‌دهد. آزمایش‌های بالینی معمولاً کاهش پلاکت ها و افزایش زمان نسبی ترومبوپلاستین (Partial thromboplastin time) را نشان می‌دهند. در این مرحله، افت فشار خون و شوک نیز می‌تواند بروز نماید.

 

تشخیص بالینی

تشخیص افتراقی بالینی موارد HFRS و HPS می‌تواند دشوار باشد، زیرا علائم اولیه در هر دو نوع بیماری غیر اختصاصی هستند. علائم اولیه HFRS شدید می‌تواند به‌راحتی با بیماری‌هایی مانند عفونت ناشی از باکتری لِپتوسپیرا  (Leptospirosis)، تیفوس، عفونت کلیه (Pyelonephritis)، گلومرولونفریت پس‌ از عفونت استرپتوکوکی، اورژانس‌های حاد شکمی یا سایر تب‌های خونریزی‌دهنده اشتباه گرفته شود. در مناطقی از چین، کره، شرق روسیه، اروپا و اسکاندیناوی که HFRS بیشتر شناخته شده می باشد، بیمار بدون تب که با کاهش پلاکت و علائم کلیوی مراجعه می‌کند باید از نظر تماس احتمالی با جوندگان بررسی شده و از نظر شواهد عفونت هانتاویروس آزمایش شود. در قاره آمریکا، مراحل اولیه HPS به‌راحتی با انفلوانزا اشتباه گرفته می‌شود و بنابراین تشخیص آن بسیار دشوار است. با این حال، وجود تب و درد عضلانی همراه با سابقه تماس احتمالی با جوندگان در مناطق روستایی، و همچنین شروع ناگهانی تنگی نفس، به‌همراه یافته‌هایی مانند کاهش پلاکت، افزایش گلبول های سفید خون (Leukocytosis) با شیفت به چپ (افزایش نسبت نوتروفیل‌های نابالغ به بالغ) و وجود لنفوسیت‌های غیرطبیعی، می‌تواند مطرح‌کننده HPS باشد.

 

تشخیص آزمایشگاهی

آنتی‌بادی‌های ضد هانتاویروس تقریباً همیشه در سرم بیماران همزمان با شروع بیماری قابل مشاهده هستند. تحلیل آزمایشگاهی وجود آنتی‌بادی‌های اختصاصی ویروس، در گذشته شامل تست آنتی‌بادی فلورسنت غیرمستقیم بوده است. سرولوژی به‌طور گسترده برای شناسایی آنتی‌بادی‌های اختصاصی هانتاویروس در سرم بیماران مورد استفاده قرار می گیرد. بهترین روش برای تشخیص در فاز حاد، آزمایش ایمونوسوربنت متصل به آنزیم (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) از نوع IgM capture است که در آن از سوسپانسیون سلول‌های آلوده به هانتاویروس یا پروتئین نوترکیب نوکلئوکپسید به‌عنوان آنتی‌ژن، همراه با کنترل‌های منفی مناسب استفاده می‌شود. این روش‌ها بسیار حساس، سریع و کم‌هزینه هستند. به دلیل واکنش متقاطع قابل‌توجه بین هانتاویروس‌های مرتبط، استفاده از چند آنتی‌ژن محدود مانند Sin Nombre virus، Dobrava-Belgrade virus و Hantaan virus امکان شناسایی تقریباً همه عفونت‌های حاد هانتاویروسی را فراهم می‌کند. با این حال، این واکنش متقاطع یک محدودیت دارد و آن این است که تشخیص دقیق نوع ویروس بر اساس نتیجه مثبت امکان‌پذیر نیست. آزمایش وسترن بِلات با استفاده از پروتئین‌های نوترکیب نوکلئوکپسید یا گلیکوپروتئین‌ها نیز برای تشخیص حاد، به‌ویژه در هانتاویروس‌های دنیای جدید، به‌طور مؤثر استفاده شده و می‌تواند اطلاعات بیشتری درباره نوع ویروس ارائه دهد. جداسازی ویروس از نمونه‌های بالینی حاد تقریباً غیرممکن است و تنها تعداد کمی ایزوله انسانی وجود دارد، با وجود اینکه تعداد زیادی هانتاویروس جدید و توالی‌های ژنومی در دسترس است. دلیل دقیق دشواری جداسازی ویروس مشخص نیست، اما احتمالاً به وجود پاسخ ایمنی قوی در زمان شروع بیماری، از جمله آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده در سرم، مربوط است. با توجه به دشواری در به‌دست آوردن ویروس عفونی، از روش واکنش زنجیره‌ای پلیمراز با رونویسی معکوس (Reverse transcription polymerase chain reaction) برای تکمیل آزمایش‌های سرولوژیک استفاده می‌شود. این روش برای تشخیص حاد به‌کار می‌رود و RNA ویروسی را در خون، سرم یا نمونه‌های بافتی بیماران شناسایی می‌کند و امکان مقایسه ژنتیکی دقیق هانتاویروس‌ها را فراهم می‌سازد.

با این حال، به دلیل احتمال مثبت کاذب ناشی از آلودگی متقاطع، RT-PCR به‌تنهایی برای تشخیص توصیه نمی‌شود و ترکیب آن با ELISA نوع IgM/IgG همچنان مناسب‌ترین روش تشخیص است. روش‌هایreal-time RT-PCR ، microarray و توالی‌یابی نسل جدید (Next generation sequencing) نیز روش‌های پیچیده‌تر و پرهزینه‌تری هستند که در حال گسترش کاربرد در تشخیص آزمایشگاهی هستند. در موارد مرگ، ایمونوهیستوشیمی روی نمونه‌های بافتی تثبیت‌شده با فرمالین یا پارافین می‌تواند برای شناسایی آنتی‌ژن‌های ویروسی مفید باشد. همچنین قطعات کوچک RNA ژنومی ویروس نیز می‌توانند با RT-PCR برای تشخیص پس از مرگ (Postmortem) عفونت هانتاویروس شناسایی شوند.

 

پیشگیری و کنترل

روش اصلی پیشگیری از عفونت هانتاویروس، کاهش تماس و مواجهه با جوندگان است. اقدامات مؤثر شامل مقاوم‌سازی خانه‌ها در برابر ورود جوندگان، نگهداری صحیح و ایمن مواد غذایی، تهویه دادن کلبه‌ها یا ساختمان‌هایی که به‌صورت فصلی بسته بوده‌اند، و ضدعفونی و جمع‌آوری مناسب جوندگان به دام افتاده و فضولات آن‌ها است. علاوه بر این، افزایش آگاهی عمومی و تلاش‌های آموزشی فعال در حوزه سلامت عمومی باید گروه‌های پرخطر را هدف قرار دهد. با این حال، برای برخی مشاغل و ساکنان مناطق روستایی، اجتناب از تماس با جوندگان یک گزینه عملی نیست. نبود گزارش از انتقال بیمارستانی و انتقال انسان به انسان در تقریباً همه طغیان‌های هانتاویروسی به‌جز Andes virus نشان می‌دهد که انتقال به کادر درمان یا افراد در تماس با بیمار معمولاً جای نگرانی ندارد.
مانند بسیاری از عفونت‌های ویروسی، توسعه یک واکسن ایمن، مؤثر و کم‌هزینه برای هانتاویروس‌ها ضروری است. با این حال، تنوع ژنتیکی و آنتی‌ژنی بالای هانتاویروس‌ها، توسعه یک واکسن چندظرفیتی و با حفاظت گسترده را که علیه بیشتر ویروس‌های بیماری‌زا مؤثر باشد، به چالش بزرگی تبدیل کرده است. علاوه بر این، انجام مطالعات واکسن با هدف بررسی حفاظت متقاطع دشوار است، زیرا در حال حاضر مدل‌های حیوانی فقط برای تعداد محدودی از هانتاویروس‌ها در دسترس هستند. یک واکسن گسترده برای پیشگیری از HFRS ضروری است، زیرا سالانه هزاران مورد از این بیماری گزارش می‌شود. در واقع، چندین واکسن ویروس غیرفعال برای Hantaan virus و Seoul virus در آسیا توسعه یافته‌اند. این واکسن‌ها شامل آنتی‌ژن‌هایی هستند که از بافت مغز جوندگان آلوده به ویروس تهیه شده و با فرمالین یا بتاپروپیولاکتون غیرفعال شده‌اند. پس از واکسیناسیون، این آنتی‌ژن‌ها پاسخ آنتی‌بادی خنثی‌کننده ضعیفی ایجاد می‌کنند و برای ایجاد ایمنی محافظتی به چندین دوز یادآور نیاز است. همچنین چندین واکسن مونووالان و دوظرفیتی علیه Hantaan virus و Seoul virus مبتنی بر کشت سلولی در چین تولید شده‌اند که برخی از آن‌ها ممکن است اثربخشی بالایی داشته باشند. علاوه بر این، رویکردهای مختلفی مبتنی بر DNA نوترکیب برای توسعه واکسن مورد بررسی قرار گرفته‌اند. پیشرفته‌ترین آن‌ها یک واکسن DNA است که از ترکیب بخش‌های M ویروس‌های Hantaan virus و Puumala virus تشکیل شده است. این واکسن در یک کارآزمایی بالینی فاز ۱ ایمن ارزیابی شد و توانست در بیشتر شرکت‌کنندگان پاسخ آنتی‌بادی خنثی‌کننده ایجاد کند.

HPS ناشی از هانتاویروس‌های مختلف همچنان یک بیماری پراکنده و نادر است، با وجود اینکه میزان مرگ‌ومیر آن بالا است. واکسن‌های HPS می‌توانند در برابر اپیدمی‌های محلی مفید باشند، اما به دلیل پایین بودن تعداد موارد HPS، احتمال استفاده گسترده از آن‌ها کم است. این وضعیت ممکن است در آینده تغییر کند، اگر تعداد موارد افزایش یابد یا اگر انتقال انسان به انسان در مورد Andes virus شایع‌تر شود. واکسن‌های نمونه HPS که بر پایه DNA و پلتفرم‌های Vesicular stomatitis virus و با بیان گلیکوپروتئین‌های ویروس طراحی شده‌اند، هنگام آزمایش در مدل همستر نتایج امیدوارکننده‌ای نشان داده‌اند.

به نظر می‌رسد پاسخ آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده یک شاخص قوی برای محافظت در برابر بیماری شدید باشد. بنابراین، ایمنی‌درمانی غیرفعال به‌عنوان درمانی برای HFRS و HPS حاد مورد بررسی قرار گرفته است. انتقال غیرفعال سرم بیماران بهبودیافته، یک مزیت بقا (زنده‌مانی) متوسط نشان داده است. اخیراً دو آنتی‌بادی مونوکلونال انسانی بسیار قوی که از سرم بیماران HPS مهندسی شده‌اند، در مدل همستر، هم به‌صورت تک‌درمانی و هم به‌صورت ترکیبی (کوکتل) اثربخشی نشان داده‌اند. نتایج مشابهی نیز با استفاده از آنتی‌بادی‌های پلی‌کلونال انسانی تولیدشده از طریق واکسیناسیون DNA در گاوهای ترنس‌کروموزومی به‌دست آمده است. در آینده، درمان مبتنی بر آنتی‌بادی می‌تواند به‌عنوان یک روش درمانی برای بیماری‌های هانتاویروسی توسعه یابد.

تنها داروی ضدویروسی که برای درمان بیماری هانتاویروسی در انسان استفاده شده است، ریباویرین (Ribavirin) است. ریباویرین به‌طور مؤثری تکثیر ویروس Hantaan virus را در کشت سلولی و مدل‌های حیوانی مهار می‌کند و به همین دلیل کارآزمایی‌های بالینی آن در بیماران HFRS و HPS انجام شد و نتایج امیدوارکننده‌ای در مورد HFRS گزارش شده است. اگرچه درمان با ریباویرین در مدل حیوانی HPS علیه Andes virus اثر نشان داده است، اما در کارآزمایی‌های انسانی در ایالات متحده و شیلی، زمانی که درمان در مرحله علامت‌دار بیماری آغاز شد، هیچ اثری مشاهده نشد.

درمان کنونی بیماری هانتاویروسی محدود به مراقبت‌های حمایتی شدید است، از جمله همودیالیز و تهویه مکانیکی. استفاده از اکسیژناسیون غشایی برون‌تنی (Extracorporeal Membrane Oxygenation) در موارد بسیار شدید HPS، با هدف حفظ تأمین کافی اکسیژن، باعث افزایش بقای کلی بیماران شده است.